Resveratrol: anti-aging door versterking van de cellulaire stressbestendigheid

door ing. Jan Everink

(Oorspronkelijk gepubliceerd in het tijdschrift Voedingswaarde, augustus 2014.)

Suppletie van de voedingsstof resveratrol stimuleert de expressie van SIRT1, een belangrijk gezondheid bevorderend enzym. Dankzij onder meer dit mechanisme is resveratrol werkzaam tegen verschillende ouderdomsziekten. In de farmaceutische industrie is men al geruime tijd bezig met de ontwikkeling van resveratrol-achtige medicijnen. Men verwacht dat deze nieuwe middelen vele jaren levensverlenging mogelijk zullen maken. Maar het is zeer de vraag of deze medicijnen zullen werken bij een ongezonde voeding en lifestyle. Betere toepassing van de voedingswetenschap kan ter bestrijding van ouderdomsziekten doeltreffender en veiliger zijn dan de komende farmaceutische anti-aging-middelen.

Resveratrol als SIRT1-activator

Al in de jaren 1990 was sprake van de Franse Paradox, het gegeven dat onder de Fransen ondanks hun voeding met te veel verzadigd vet relatief weinig hartkwalen en overgewicht voorkwamen. Dit werd toegeschreven aan een hoge wijnconsumptie, met name aan de in rode wijn aanwezige polyfenol resveratrol. De gezondheid bevorderende werking van resveratrol werd door veel onderzoek bevestigd. Een op 132 referenties gebaseerd overzichtsartikel liet in 2001 zien dat er toen al uitgebreide wetenschappelijke steun bestond voor verschillende protectieve eigenschappen van resveratrol. [ref.1]

Een belangrijke ontdekking was vervolgens dat resveratrol betrokken is bij de activering van het gen voor het enzym SIRT1, waarvan meerdere gezondheid bevorderende effecten zijn aangetoond. SIRT1 behoort tot een groep enzymen, de sirtuïnes, die belangrijke celfuncties benvloeden. [ref.2]
Onderzoek wijst er op dat sirtuïnes bij disstress zorgen voor extra protectie van celstructuren, in het bijzonder van de mitochondriën en het chromatine. [ref.2]

Door deze protectie wordt overmatig katabolisme voorkomen. Dagelijks worden in het lichaam door katabole en anabole processen tientallen miljarden cellen door nieuwe vervangen. Tijdelijke verstoring van het evenwicht tussen katabolisme en anabolisme heeft geen nadelige gevolgen zolang de homeostase zich gemakkelijk kan herstellen. Maar wanneer de celsterfte als gevolg van zware stressbelasting veel hoger dan normaal is kan een blijvende verstoring van de homeostase optreden.

Disstress door een acute aandoening kan bijvoorbeeld dermate veel schade veroorzaken dat een nieuw ziekte-incident met nog ernstiger gevolgen optreedt. Om zulke ontwikkelingen te voorkomen zorgt het lichaam tijdens zware stress middels aanmaak van SIRT1 en andere sirtuïnes dat de schade aan cellen beperkt blijft. Resveratrol kan dat protectie-mechanisme bevorderen.
Een dieronderzoek liet zien dat resveratrol-suppletie de door een beroerte veroorzaakte schade had beperkt, en dat de ischemische celdood door een tweede beroerte was verminderd. [ref.3]

Schaarse nutriënt

Resveratrol komt in een aantal planten voor maar is in het gebruikelijke voedingspatroon schaars aanwezig. Onvoldoende beschikbaarheid in de dagelijkse voeding van een voor de gezondheid van belang zijnde voedingsstof is geen onbekend verschijnsel. Dat fenomeen kan optreden als de omgeving de betreffende substantie gedurende een lang tijdperk in overvloed levert. [ref.4] Dan kan een biologische soort voor belangrijke functies van deze voedingsstof afhankelijk worden. Als de overvloed in een latere periode verdwijnt ontstaat schaarste aan de betreffende substantie. Resveratrol lijkt zo'n voor de gezondheid belangrijke schaarse nutriënt te zijn, reden waarom suppletie voor iedereen is aan te bevelen.

De kennis betreffende de biologische eigenschappen van resveratrol was in het verleden voornamelijk op dieronderzoek gebaseerd, maar inmiddels zijn er ook verschillende klinische studies verschenen. Uit deze onderzoeken blijkt dat resveratrol-suppletie bij meerdere chronische ziektes gunstige effecten heeft. [ref.5,6]

Omdat resveratrol voor een groot deel in de lever wordt omgezet naar resveratrolsulfaat en andere metabolieten meende men lang dat de biologische beschikbaarheid bij de mens te laag is voor effectiviteit. Ook werd verondersteld dat resveratrolsulfaat niet door de celwanden kan dringen omdat het een relatief groot molecuul is. Inmiddels is aangetoond dat resveratrolsulfaat wel degelijk in de cellen terecht komt en daar terug wordt veranderd in resveratrol. [ref.7] Ook is inmiddels uit verschillende onderzoeken gebleken dat al met 10 tot 20 mg resveratrol per dag resultaat kan worden bereikt. [ref. 8,9,10]

Kunnen we 150 worden?
Farmacologen zijn gefascineerd door de anti-aging-effectiviteit van de nutriënt resveratrol. Toen bekend werd dat resveratrol tegen ouderdomsziekten beschermt door het gen voor het enzym SIRT1 te activeren was dat aanleiding tot farmacologisch onderzoek naar mogelijkheden om ditzelfde effect met synthetische middelen te bereiken.
Van zulke op komst zijnde nieuwe medicijnen wordt veel verwacht. Prof. David Sinclair van de Universiteit van New South Wales (UNSW) is een autoriteit op het gebied van anti-aging door sirtuïne-activering. In een door de UNSW uitgegeven persbericht stelde hij dat door verdere research de mogelijke leeftijd van de mens kan worden verhoogd tot 150 jaar. [ref.13]

Resveratrol is een veilige voedingsstof. Innames van hoge doses, tot 5 gram per dag, gedurende 29 dagen hadden geen nadelige gezondheidseffecten. [ref.11] Wél traden bij meer dan 0,5 gram per dag soms gastro-intestinale symptomen op.

STACs

Er vindt tegenwoordig farmaceutische research plaats naar mogelijkheden om medicijnen te vervaardigen die evenals resveratrol invloed hebben op de sirtuïne-productie. Voor zowel resveratrol als deze in ontwikkeling zijnde middelen wordt de aanduiding STACs (sirtuin-activating compounds) gebruikt.

Er bestond echter tot voor kort nog steeds onzekerheid of resveratrol en synthetische STACs inderdaad invloed hebben op de expressie van het SIRT1-gen. Aan deze twijfel kwam in maart 2013 een einde. Met een uitgebreid laboratoriumonderzoek was aangetoond dat resveratrol en andere STACs inderdaad de productie van SIRT1 kunnen activeren. [ref.12]

De ontwikkeling van synthetische STACs lijkt onder meer al ver gevorderd te zijn bij GlaxoSmithKline (GSK). [ref.13] Deze farmaceutische onderneming kocht in 2008 Sirtris op, een bedrijf dat toen al bezig was met STACs-research. Sirtris-directeur prof. David Sinclair is een vooraanstaand wetenschapper op het gebied van anti-aging door sirtuïne-activering.

De STACs-research is onderdeel van een opkomend nieuw wetenschappelijk en economisch interessegebied: het door farmaceutische middelen vertragen van veroudering. Tot de kapitaalkrachtige ondernemingen die anti-veroudering als een mogelijk winstgevende activiteit zien behoort ook de internetgigant Google. In september 2013 werd bekend dat Google een bedrijf is begonnen dat zich richt op levensverlenging door het overwinnen van ouderdomsziekten. Directeur van dit nieuwe bedrijf, genaamd Calico (California Life Company), is Arthur Levinson, de man die ook aan het hoofd staat van Apple en van het biotech-bedrijf Genentech.

Het is niet zeker dat met de komende synthetische STACs vergelijkbare gezondheidseffecten gerealiseerd kunnen worden als met natuurlijke resveratrol. Ook is nog weinig bekend over de mogelijke veiligheidsrisico's van synthetische STACs.

Gezondheidseffecten van resveratrol

Vooralsnog biedt uit planten gewonnen natuurlijke resveratrol de beste zekerheid betreffende effectiviteit en veiligheid. Door steeds meer research staat vast dat resveratrol bij meerdere ouderdomsziekten therapeutische effectiviteit heeft.

Zo liet een onderzoek bij 19 type-2 diabetes patiënten zien dat suppletie van tweemaal per dag 5 mg resveratrol gedurende 4 weken de insulineresistentie significant verminderde. [ref.9]

Een onderzoek bij 40 mensen die een hartinfarct hadden gehad toonde aan dat suppletie van 10 mg resveratrol per dag gedurende 3 maanden verschillende gunstige cardiovasculaire effecten had opgeleverd. Onder meer was de diastolische functie van de linker ventrikel verbeterd, het LDL-cholesterolniveau lager geworden en de endotheelfunctie gunstig veranderd. [ref.8]

Bij een ander onderzoek, onder 11 mannen, bleek dat suppletie van 150 mg resveratrol per dag gedurende 30 dagen gunstige effecten had bij overgewicht. Onder meer daalde de systolische bloeddruk, nam de hoeveelheid vet in de lever af en verbeterde de functie van de mitochondriën in de spiercellen. [ref.14]

Resveratrol-suppletie kan ook gunstig zijn als aanvullende therapie. Uit een onderzoek onder 75 patiënten die medicijnen tegen hart- en vaatziekten kregen bleek dat suppletie van resveratrol gedurende 1 jaar een anti-ontstekings-effect had en de fibrinolytische status verbeterde. Dit resultaat werd bereikt met 8 mg resveratrol per dag gedurende het eerste en 16 mg gedurende het tweede halfjaar. [ref.10]

Preventieve resveratrol-suppletie

De effecten van preventieve resveratrol-suppletie op de lange-termijn-gezondheid zijn nog vrijwel niet onderzocht. Dat komt onder meer omdat studies naar de lange-termijn-resultaten van interventies bij gezonde mensen moeilijk zijn. Verschillende biomarkers die bij klinische studies wel kunnen worden toegepast zijn niet geschikt om de lange-termijn-effecten bij gezonde personen te evalueren. [ref.6] De meeste onderzoeken inzake resveratrol-suppletie betreffen dan ook de werking bij bepaalde ziektecondities.

Maar het is wel zeker dat de protectie door resveratrol tegen door zware stress veroorzaakte celschade en homeostatische ontregeling ook op lange termijn een beschermend effect heeft. Blijvende gezondheid is immers in hoge mate afhankelijk van adequate bescherming tegen disstress. Bij voldoende beschikbaarheid van resveratrol kan het SIRT1-mechanisme zorgen dat de cellulaire schade door disstress beperkt blijft, waardoor de kans op ouderdomsziektes wordt teruggedrongen.

Preventieve suppletie van 20 tot 50 mg resveratrol per dag lijkt op grond van de tegenwoordige kennis een zinvolle anti-aging-maatregel.

Resveratrol en sportrisico's

Het door resveratrol-suppletie verhogen van de cellulaire stressbestendigheid kan mogelijk ook helpen om bij zware sporttraining het gezondheidsrisico te beperken. Maar dat kan ook tot gevolg hebben dat het beoogde trainingseffect minder is. Trainingseffecten berusten onder meer op versterkt herstel van door de inspanning veroorzaakte katabole schade. [ref.15] Als de cellulaire schade door de invloed van resveratrol beperkt blijft zal ook minder versterkt anabool herstel plaatsvinden.

Natuurlijke resveratrol-leveranciers
Bekende resveratrol-leveranciers zijn druiven. De concentratie is vooral hoog in sommige cultivars, zoals de wijndruiven Corbeau en Corbu Blanc en de tafeldruiven Coudsi en Rofar Vidor. [ref.25] Een andere bron is Japanse Duizendknoop, een plant waaraan in de kruidengeneeskunde belangrijke gezondheidseffecten worden toegeschreven. Verder is resveratrol onder meer aanwezig in pinda's en moerbeien.

Dat dit fenomeen inderdaad een rol kan spelen werd door een Deens onderzoek bevestigd. [ref.16] Gedurende 8 weken deden 27 inactief levende mannen van rond de 65 jaar een intensief trainingsprogramma. De mannen waren verdeeld in 2 groepen; de ene groep kreeg dagelijks 250 mg resveratrol, de andere een placebo. Beide groepen hadden gunstige trainingsresultaten maar de resveratrolgroep minder dan de placebogroep. Aannemelijk is dat de resveratrol-suppletie bij deze personen zorgde dat de training relatief weinig katabolisme veroorzaakte, zodat vervolgens ook het trainingseffect door versterkt anabolisme minder was.

Orthomoleculaire anti-aging

Resveratrol kan heel effectief zijn als anti-aging-nutriënt omdat deze stof helpt om door overmatig katabolisme veroorzaakte homeostatische verstoringen in een vroeg stadium te voorkomen. Daardoor is er minder kans dat zulke verstoringen blijvend worden en tot chronische condities leiden. [ref. 17,18]

Maar het is onjuist om resveratrol te beschouwen als een anti-aging-panacee die verdere gezondheidsmaatregelen overbodig maakt. Alleen door een integrale voedings- en lifestyle-aanpak is het mogelijk om ouderdomsgebreken zo lang mogelijk uit te stellen.
Onder meer is preventieve suppletie van een scala voedingsstoffen nodig om zeker te stellen dat alle belangrijke nutriënten in optimale hoeveelheden worden ingenomen. Door veel onderzoek is bevestigd dat suppletie van uiteenlopende nutriënten effectief is ter preventie van ouderdomsziekten. [ref. 19,20]

Verder moeten ook de voedingsgewoonten en de lifestyle er op gericht zijn de gezondheid te behouden en te bevorderen. Als een ongezond voedingspatroon en overmatige stressbelasting de gezondheid ondermijnen kan één enkele metabolisch belangrijke nutriënt als resveratrol daarin weinig verandering brengen.

Wat de voedingsgewoonten betreft kan onder meer het verminderen van de totale energie-inname (calorierestrictie ofwel CR) in veel gevallen een gunstig effect hebben. [ref.21] Ook is de keuze van het energievoedsel van belang. Frequente consumptie van hoogglycemische suikers en verzadigde vetten kan het energiemetabolisme verstoren, hetgeen dan het begin van ouderdomsziekten kan zijn.

Verder is ter preventie van vroegtijdige veroudering het activiteitsniveau heel belangrijk. Verschillende onderzoeken hebben laten zien dat een leefwijze met veel lichaamsbeweging belangrijke positieve gezondheidseffecten heeft. [ref. 22,23,24]

Referenties:

1. Ignatowicz E, Baer-Dubowska W; Resveratrol, a natural chemopreventive agent against degenerative diseases; Polish Journal of Pharmacology 53(6):557-569, nov-dec 2001. PMID: 11985329.

2. Bosch-Presegué L et al; Stabilization of Suv39H1 by SirT1 Is Part of Oxidative Stress Response and Ensures Genome Protection; Molecular Cell 42(2):210-223, 22 apr 2011. PMID: 21504832.

3. Clark D et al; Protection against Recurrent Stroke with Resveratrol: Endothelial Protection; PLOS ONE 7(10):e47792, okt 2012, DOI: 10.1371/journal.pone.0047792. PMID: 23082218.

4. Pauling L: How to live longer and feel better; Avon Books, New York, 1987. ISBN 0-380-70289-4.

5. Smoliga JM et al; Resveratrol and health - A comprehensive review of human clinical trials; Molecular Nutrition & Food Research 55(8):1129-1141, aug 2011. PMID: 21688389.

6. Smoliga JM et al; A healthier approach to clinical trials evaluating resveratrol for primary prevention of age-related diseases in healthy populations; Aging 5(7):495-506, juli 2013. PMID: 24073437.

7. Ketan R et al; Sulfate Metabolites Provide an Intracellular Pool for Resveratrol Generation and Induce Autophagy with Senescence; Science Translational Medicine 5(205):205ra133, 2 okt 2013. PMID: 24089405.

8. Magyar K; Cardioprotection by resveratrol: A human clinical trial in patients with stable coronary artery disease; Clinical Hemorheology and Microcirculation 50(3):179-187, 2012. PMID: 22240353.

9. Brasnyó P et al; Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients; British Journal of Nutrition 106(3):383-389, aug 2011. PMID: 21385509.

10. Tomé-Carneiro J et al; One-year consumption of a grape nutraceutical containing resveratrol improves the inflammatory and fibrinolytic status of patients in primary prevention of cardiovascular disease; The American Journal of Cardiology 110(3):356-363, 1 aug 2012. PMID: 22520621.

11. Brown VA et al; Repeat Dose Study of the Cancer Chemopreventive Agent Resveratrol in Healthy Volunteers: Safety, Pharmacokinetics and Effect on the Insulin-like Growth Factor Axis; Cancer Research 70(22):9003-9011, 15 nov 2010, doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2364. PMID:20935227.

12. Hubbard BP et al; Evidence for a common mechanism of SIRT1 regulation by allosteric activators; Science 339(6124):1216-1219, 8 maart 2013. PMID: 23471411.

13. Anti-ageing drug breakthrough; persbericht van de University of New South Wales, Australië, 7 maart 2013.

14. Timmers S et al; Calorie Restriction-like Effects of 30 Days of Resveratrol Supplementation on Energy Metabolism and Metabolic Profile in Obese Humans; Cell Metabolism 14:612-622, 2 nov 2011. PMID: 22055504.

15. Verkaik R; Gezond sporten: wel of niet suppleren?; Voedingswaarde 28(4):30-31, okt 2013.

16. Gliemann L et al; Resveratrol Blunts the Positive Effects of Exercise Training on Cardiovascular Health in Aged Men; The Journal of Physiology, Epub before print 22 juli 2013, doi: 10.1113/jphysiol.2013.258061. PMID: 23878368.

17. Blagosklonny MV; Answering the ultimate question "What is the proximal cause of aging?"; Aging 4(12):861-877, dec 2012. PMID: 23425777.

18. Plaats A vd; Geriatrie, een spel van evenwicht; Van Gorcum/Dekker & van de Vegt, Assen, 1994. ISBN 90 232 2959 2.

19. Janson M; Orthomolecular medicine: the therapeutic use of dietary supplements for anti-aging; Clinical Interventions in Aging 1(3):261-265, 2006. PMID: 18046879.

20. Van Vuuren A; Voedingssuppletie is geen luxe; Voedingswaarde 28(3):32-35, aug 2013.

21. De Valk H; Langer en gezonder leven door calorierestrictie?; Tijdschrift voor Orthomoleculaire Geneeskunde 23(2)41-48, apr 2008.

22. Ekblom-Bak E et al; The importance of non-exercise physical activity for cardiovascular health and longevity; British Journal of Sports Medicine, Published Online First: 28 okt 2013, doi:10.1136/bjsports-2012-092038. PMID: 24167194.

23. Kallings LV et al; Physical activity on prescription in primary health care: a follow-up of physical activity level and quality of life; Scandinavian journal of medicine & science in sports 18(2):154-161, 2008. PMID: 17555539.

24. Colcombe SJ et al; Aerobic fitness reduces brain tissue loss in aging humans; Journal of Gerontology: Medical Sciences 58A(2):176-180, 2003. PMID: 12586857.

25. Liang Z et al; Polyphenolic profiles detected in the ripe berries of Vitis vinifera germplasm; Food Chemistry 129(3):940-950, 1 dec 2011.